Iskopavanja vršena u Lepenskom Viru pokazala su postojanje predneolitske kulture u Istočnoj Srbiji. Kultura starijeg neolita spustila se niz Dunav do ušća Timoka i ovom rekom krenula prema njenim izvorišnim tokovima, ostavljajući traga u Ljubičevcu, Dušanovcu, Prahovu, Jelašnici, Velikom Izvoru, Grljanu, Leskovcu, Lenovcu, Gornjoj Beloj Reci, Radičevcu i dr.
Vinčanska kulturna grupa, koja pripada epohi mlađeg neolita, potvrđuje se u Istočnoj Srbiji, kako preko kuća za stanovanje i oruđa za rad, tako i posredstvom keramike (četiri primerka antropomorfnih figurina iz ovog perioda čuvaju se u Narodnom muzeju u Zaječaru).
Posle vinčanske faze u Istočnoj Srbiji mešaju se razni kulturni uticaji. Bubanjsko-humska kulturna grupa prešla je preko Svrljiga u dolinu Timoka i tu se susrela sa Salkuca grupom, koja je iz Oltenije prodirala uz Timok. Njihovo međusobno preplitanje najjasnije se ispoljilo u ranom sloju Zlotske pećine, kao i i u površinskim nalazima iz Gornje Bele Reke i Brestovačke Banje.
Oko 2000. godine pre nove ere počele su u dolinu Timoka da prodiru sa severa mase nomadskih stočara. One su se povezivale sa indoevropskim grupama i tako svojim jezikom stvarale osnovu za dalji razvoj indoevropskih jezika. Od starosedelaca i došljaka formirali su se, kasnije poznati, stanovnici naše zemlje Iliri i Tračani.
Najstariji poznati stanovnici naših krajeva bili su Tribali. Oni su vršili pljačkaške upade u Grčku i u Makedoniju, pa ih je Filip II Makedonski pokorio. Nakon njegove smrti Tribali su se uskomešali, ali su ponovo bili pokoreni od Filipovog sina Aleksandra Makedonskog.
Posle Tribala, na ovom području se spominju Mezi. Njihova politička istorija počinje polovinom I veka pre nove ere, tj. onog momenta kada su stupili u dodir sa Rimljanima. Brojni pohodi Rimljana nisu slomili nezavisnost Meza, sve do 28. godine pre nove ere, kada ih je pokorio Marko Kras.
U dolini Timoka spominju se i Timahi, o kojima se, sem imena, ništa više ne zna.
Zajednička crta svih ovih plemena je njihova pokretljivost, što je znak niskog civilizacijskog razvitka. Oni nisu ulagali trud u krčenje i obradu zemlje, nisu gradili naselja, niti su u zemlji, kojom su raspolagali, videli najdragocenije sredstvo svoje egzistencije.
Od 28. godine pre nove ere, tj. pokoravanja Meza od strane rimske vojske na čelu sa Markom Krasom, ovi krajevi su ušli u sastav rimske države. Od zemalja Meza i susednih zemalja Rimljani su obrazovali provinciju Meziju, davši joj ime po najratobornijem narodu sa kojim su ratovali na ovom delu Balkanskog poluostrva.
Rimska vladavina izvršila je velike promene na Balkanskom poluostrvu i u ovim krajevima: razorila je besklasno rodovsko uređenje i stvorila nove, klasne robovlasničke odnose. Do tada najzaostaliji deo Balkanskog poluostrva, Mezija je postala jedan od najžitorodnijih krajeva Carstva. Rudarstvo se razvilo do visokog stepena i u dolini Timoka postalo važna privredna grana.
U rimsko doba izgrađena je čitava putna mreža u dolini Timoka. Najvažniji put je išao od Niša, dolinom Timoka ka Dunavu, uz koji je podignut veliki broj utvrđenja. Najveći rimski građevinski objekat u ovom kraju je Gamzigrad, u blizini istoimenog sela.
Slovensko doseljavanje na Balkansko poluostrvo, a posebno u dolinu Timoka, jedva da se može rekonstruisati u najgrubljim crtama. Nakon povremenih pljačkaških upada, njihovo naseljavanje Balkana počelo je početkom VII veka nove ere. Oni Sloveni koji su se naselili u dolini Timoka, nazvali su se Timočanima.
Prve direktne vesti o Timočanima odnose se na 818. godinu, kada se oni vec smatraju formiranom slovenskom grupom, koja je živela u zajednici sa Guduskancima, sa kojima su imali zajedničkog kneza i (tada) priznavali vrhovnu vlast bugarskog vladara. Te, 818. godine su se odmetnuli od Bugara i od tada pa dalje smenjivali su se gospodari ovog područja, sve do pohoda srpskog velikog župana Stefana Nemanje 1183. godine, kada je on, preko Ćuprije, krenuo na istok. Prešavši preko Čestobrodice, spustio se u dolinu Crnog Timoka, gde mu je vizantijska vojska pružala jak otpor kod sela Lukova. Veštim manevrisanjem Nemanja je zauzeo ove krajeve i držao ih do 1190. godine, do svog poraza na Moravi, kada je ove krajeve morao da vrati Vizantiji. Sa kasnijom propašću vizantijskog carstva srpska i bugarska država su se borile za prevlast u ovim krajevima. Bugari su nakratko zagospodarili ovim područjem, ali potonji srpski vladari su uspeli da ga stave pod jurisdikciju srpske države. Iskoristivši vladarsku nesposobnost cara Uroša, Dušanovog sina, Mađari su 1365. godine zauzeli Vidin, gospodareći ovim područjem do pojave nove sile na Balkanu - Turaka. U jednom naletu, Turci su 1396. godine zagospodarili celim ovim područjem, koje je ostalo pod njihovom vlašću sve do 1833. godine.